Forschung

Der Weg zum Medikament

Viele Schritte gehören dazu, ein neues Arzneimittel zu entwickeln. Der Weg ist lang, oft kompliziert und aufwändig. Wenn sich Forscher mit einem neuen Krankheitsbild befassen gehen sie sehr akribisch vor: Zuerst analysieren sie genau den biologischen Mechanismus hinter der Erkrankung. Dann suchen sie nach Substanzen, um diesen Mechanismus zu beeinflussen. Aussichtsreiche Wirkstoffkandidaten werden weiterentwickelt, verbessert und auf eventuelle Nebenwirkungen getestet. Nur die vielversprechenden Wirkstoffkandidaten untersuchen die Experten in klinischen Studien weiter.

Insgesamt dauert das ca. 10-12 Jahre und kostet bis zu 1,5 Milliarden Euro. Und nur wenn der Wirkstoff sich auch in klinischen Studien bewährt, wird er als neues Medikament schließlich von den Gesundheitsbehörden zugelassen und kann damit zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden.

Auch die Wirkstoffe der Personalisierten Medizin durchlaufen diesen Prozess. Was diese besonders auszeichnet, ist die zielgerichtete Wirkung auf die genetischen Besonderheiten einer Krankheit, die sich von Fall zu Fall unterscheiden.

Medizin nach Maß

Seit der Entschlüsselung des menschlichen Genoms um die Jahrtausendwende haben medizinische Forscher Zugang zu Informationen in einer zuvor nie da gewesenen Dimension. Denn die genetische Disposition eines Menschen liefert immer häufiger eine Antwort, warum Medikamente bei manchen Menschen wirken, bei anderen aber nicht.

Laut Michael Pellini, einer der Gründer von Foundation Medicine haben Wissenschaftler schon vor Jahren errechnet, dass Antidepressiva bei 38 Prozent der Therapierten keine Wirkung zeigen. Bei Asthmamitteln und Medikamenten gegen Typ-2-Diabetes liegt dieser Anteil bei etwa 40 Prozent, bei Arzneimitteln gegen Gelenksrheuma bei 50 Prozent und bei Krebsmedikamenten bei 75 Prozent.1

Um den Wirkungsgrad von Therapien zu steigern, begeben sich die Forscher im Rahmen der Personalisierten Medizin auf die molekulare Ebene.

Molekulare Information

Molekulare Information umfasst Gene, Proteine und andere Faktoren sowie deren Veränderungen und Interaktionen, die als Quelle für das Wissen über Individuen, deren Krankheiten und Behandlungen angesehen werden können. Dank modernster Analysetechniken wie der Gensequenzierung ist es heute möglich, die DNA-Informationen einer Zelle zu entschlüsseln. Molekulare Information beinhaltet nicht nur die Erforschung von Genen und Proteinen, sondern erklärt auch, wie diese Bausteine interagieren und sich verändern können

Next Generation Sequencing

Die Gensequenzierung ist eine diagnostische Methode zur Analyse des genetischen Profils eines Organismus. Diese Methode hat sich in den letzten Jahren exponentiell weiterentwickelt, weshalb man zunehmend von „Next Generation Sequencing“ spricht.

In der Krebsdiagnostik kann mit einem speziellen Verfahren die Tumor-DNA auf über 315 genetische Veränderungen6 untersucht werden, die direkt oder indirekt Krebserkrankungen vorantreiben. Je genauer diese genetischen Mutationen bekannt sind und die damit verbundenen Auswirkungen verstanden werden, desto gezielter kann eine Therapie entwickelt werden.

Mutationen

Eine Vielzahl von Krebsmutationen sind Gegenstand der Forschung. Ein bekanntes Beispiel ist das HER2-positive Mammakarzinom. Dieses betrifft rund 20 % aller Brustkrebsfälle.2. HER2-Tumore wachsen schneller und unkontrollierter als andere Tumore und treten schneller wieder auf. Vor 20 Jahren war ein HER2-positiver Brustkrebs ein Todesurteil.

Das hat sich geändert: Mit maßgeschneiderten Antikörper-Kombinationstherapien mit einem Wirkstoff namens Trastuzumab werden HER2-positive Tumorzellen am Wachstum gehindert bzw. vom körpereigenen Immunsystem zerstört. Dadurch wurde die durchschnittliche Überlebensdauer im fortgeschrittenem Stadium von 20 auf über 56 Monate verlängert.3. Wird HER2-positiver Brustkrebs bereits im Frühstadium entdeckt und operativ entfernt, hat sich die Nachbehandlung mit Trastuzumab als sehr effektiv erwiesen – fast 80 % der mit Trastuzumab behandelten Patientinnen lebten nach 12 Jahren noch.4

Auch bei Lungenkrebs haben die Forscher durch das Wissen über so genannte Treibermutationen bereits Erfolge erzielt. Bislang wurden mindestens 13 krebsrelevante Genveränderungen in der Lunge identifiziert5. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (non-small cell lung cancer, NSCLC) ist die häufigste Form des Lungenkrebses und verläuft – trotz der Therapiefortschritte in den vergangenen 10 Jahren – in 80 % der Fälle tödlich.6 Viele NSCLC-Patienten weisen eine Mutation des Wachstumsfaktorrezeptors EGFR auf. Mittels Gewebsentnahme oder Flüssigbiopsie (Testung aus Blutplasma) können diese Mutationen identifiziert und die Therapie zielgerichtet gewählt werden.

Zielgerichtete Therapieansätze bei NSCLC:

Quelle: Tsao et al JTO 2015

Biomarker

Bei Biomarkern handelt es sich um messbare biologische Merkmale, die Hinweise auf bestimmte körperliche Vorgänge geben. Dazu zählen auch Werte wie die Körpertemperatur oder der Blutdruck. In der Personalisierten Medizin widmet sich die Forschung den Biomarkern auf molekularbiologischer Ebene (z.B. Gensequenzen, Proteine, Enzyme), die über Blut- oder Gewebeproben nachgewiesen werden können.

Dabei unterscheidet man zwischen krankheitsbedingten Biomarkern, die Informationen darüber geben, ob eine Krankheit droht, oder schon besteht obwohl noch keine Symptome aufgetreten sind und arzneimittelbezogene Biomarker, die zeigen, ob und wie ein Medikament wirkt. Bei der Personalisierten Medizin wird die Auswahl und Dosierung eines Arzneimittels durch diese Biomarker festgelegt.

1 http://derstandard.at/2000047904772/Fokus-auf-Gene-statt-Organe (abgerufen am 17.3.2017)
2 Wolff AC, et al. J Clin Oncol 2013; 31(31): 3997-4013
3 Swain S. et al. Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz),trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients(pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). European Society for Medical Oncology 2014, abstract #350O_PR
4 Jackisch C, et al. SABCS 2015 (Poster PD5-01)
5 Pao and Hutchinson, Nature Medicine 2012; 18:349-351
6 OeGHO – Österreichische Gesellschaft für Hämatologie & Medizinische Onkologieoegho: Onkopedia-Leitlinien, Solide Tumore, Lungenkarzinom, nicht kleinzellig (NSCLC) http://www.oegho.at/onkopedia-leitlinien/solide-tumore/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc.html; Stand: 04.04.2016

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